肝细胞癌恶性程度高，进展迅速。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后的亮眼表现，奠定了其在肝癌治疗中的基石地位。随着患者生存期的逐渐延长，全程管理的作用日渐突显。本期介绍的这例患者，术后复发后再次进行手术并应用索拉非尼，后期序贯瑞戈非尼联合经导管动脉栓塞化疗（TACE），实现持续获益，目前生存良好，充分体现了全程管理对肝癌患者的重要性。 肝胆胰外科及肝脏移植学博士、博士后，副教授病例介绍
国家公派美国华盛顿大学高级访问学者
国家卫健委国家医学考试中心命题委员会委员
WHO一级临床试验注册中心试验设计与伦理评审委员会委员
四川省外科专委会青年委员
作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目、国家教育部博士点基金、国家博士后科学基金、四川省科技支撑项目、四川省卫生厅攻关项目等多项国家级、部省及课题，参与国家973项目分题、十二·五国家科技支撑项目等国家级课题研究；参编《活体器官移植》、《外科学---前言与争论》及《外科学电子书包》等专著及国家教材。迄今已发表学术论文20余篇，担任3个SCI学术期刊审稿人基本信息
患者男性，65岁，于2015年8月7日主因“慢性乙型病毒性肝炎病史20余年，发现肝脏占位6天”入院。入院20余年前，患者体检发现患有乙型病毒性肝炎，间断服用“中药”治疗。4余年前，开始服用“阿德福韦酯”抗病毒治疗，肝功、HBV-DNA动态未发现异常。入院前6天，体检超声检查发现肝脏右后叶有一大小为2.2cm×1.6cm占位性病变。
初始根治性手术治疗
入院查AFP 4.59 ng/ml，HBsAg（阳性），抗-HBs（阴性），HBeAg（阴性），抗-HBe（阴性），HBcAb（阳性）。血小板70×109/L，白蛋白46.3g/L，谷草转氨酶33U/L，谷丙转氨酶30U/L，总胆红素15.7umol/L; HBV-DNA:＞1.00E+07IU/ml。超声造影显示：肝右叶下段查见约2.0cm×1.7cm弱回声结节，动脉期呈高增强，门脉期呈稍低增强，实质期呈低增强，考虑为肝癌；肝内查见数个无回声结节，较大者约0.5cm，边界清楚，形态规则，超声造影未见强化，考虑肝脏囊肿。腹部增强CT显示肝右叶见散在结节状稍低密度影，较大者约2.1cm×1.2cm，边界欠清，动脉期强化，静脉期强化减退；肝硬化；肝右叶散在结节（图1）。
图1. 2015年8月3日腹部强化CT肝右叶肿物
于2015年8月11日全麻下行右肝癌局部切除。术中肝脏右后叶下段可触及一大小约2cm质硬包块。术中超声：肝内未见其他可疑病灶。术后病理：肝细胞癌（2级/中分化），大小1.8cm×1.5cm×1cm，未侵及肝脏包膜，周围肝组织纤维化Ishak评分6分。术后常规随访至2018年1月12日。2017年4月8日复查HBV-DNA 1.41×103IU/ml，更换替诺福韦抗病毒治疗。
术后复发——再次手术治疗并给予索拉非尼治疗
2018年1月12日复查腹部增强MRI，发现肝右叶前上段稍长T1T2结节影，约1.4cm×1.1cm，弥散受限，轻度强化，多系转移。肝门区可见一约4.0cm×2.5cm肿块，动脉期强化，弥散受限，多系淋巴结转移（图2）。
图2. 2018年1月12日腹部增强MRI示肝右叶结节及肝门肿物
2018年2月1日行腹腔恶性肿瘤切除术+肝脏穿刺活检术+肝脏射频消融术。术中见肝门部一大小约4cm×4cm包块，质硬，活动度差，侵及肝门部胆总管、门静脉主干及右支、右肝动脉外膜；行手术切除。术中超声：肝右叶Ⅶ段可见一约2cm×3cm大小肿瘤，1.0cm×0.5cm大小增生结节；行穿刺活检+射频消融术。术后病理：肝脏查见肝细胞癌（中分化）；肝门部占位，肝细胞癌（低分化）。
术后20天开始口服索拉非尼400mg Bid。2018年4月3日行预防性TACE。2018年6月25日复查超声造影：残肝实质回声粗糙、不均匀，左外叶下段查见大小约1.8cm×1.0cm的不均质回声结节，以弱回声为主，边界欠清楚，形态欠规则，超声造影剂声诺维后，动脉期呈低-中等增强，门脉期及实质期呈稍低增强。腹部CT增强未见确切病灶。于2018年6月29日行射频治疗，术中彩超：肝左外叶紧贴胃肠查见1.8cm×1.1cm弱回声结节，边界较清楚，超声引导下腹腔穿刺制造人工腹水后经皮穿刺射频消融。2018年7月20日因手足皮肤反应2级、咽喉肿痛、腹泻索拉非尼剂量减半，经对症处理症状改善，于2018年8月9日恢复至正常剂量。
疾病进展——局部TACE联合瑞戈非尼
2018年12月4日复查腹部增强MRI提示，肝实质内多发大小不等稍长T1、稍长T2信号结节影，边界清楚，弥散受限，动脉期明显强化，门静脉期强化程度减低，肝胆期呈低信号，多系肝癌（图3）。考虑复发转移、疾病进展。
图3. 2018年12月4日，腹部增强MRI肝内多发结节影
于2018年12月6日行TACE治疗并于2018年12月14日更换瑞戈非尼120mg Qd。2019年3月11日复查CT发现肝实质内多发大小不等强化结节（图4），2019年3月12行局部TACE。
图4. 2019年3月11日，腹部增强CT示肝内多发大小不等强化结节
2019年7月10日腹部增强MRI提示，肝实质内多发大小不等强化结节（图5），于2019年8月1日行TACE。
图5. 2019年7月10日，腹部MRI示肝内结节
2019年10月11日腹部增强MRI与2019年7月10日MRI比较，肝内多发大小不等强化结节无明显变化（图6）。2019年12月11 日腹部增强MRI与前片相比部分病灶略有增大，部分病灶略有缩小（图7）。2020年4月8日TACE术中见肝内多发、边界不清，形态不规则的造影剂涂染肿块影，部分相互融合，病变内有少量碘油沉积，病理血管仍较丰富，门静脉分支无早显。
图6. 2019年10月11日，腹部MRI示肝内结节
图7. 2019年12月11日，腹部MRI示肝内结部分增大部分减小
2020年4月9日腹部增强CT：肝内多发大小不等强化结节，与2019年12月MRI旧片比较部分病灶略有增大，部分病灶无变化（图8）。
图8. 2020年4月9日腹部增强CT示肝内结部分增大
病例点评
四川大学华西医院肝胆胰外科
国际肝胆胰学会会员
中华医学会器官移植学分会常委、肝脏移植学组副组长
中国医师协会器官移植医师分会副会长
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
中国医疗保健国际交流促进会肝脏移植分会副主任委员
海峡两岸肝胆胰外科分会副主任委员
四川省外科学会主任委员、器官移植学会前任主任委员
四川省普外科质量控制中心业务主任
四川省学术及技术带头人、四川省卫生系统学术带头
专家点评
患者乙肝、肝硬化，进而发展至肝癌。初诊时Ⅰa期，依据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》［1］可行根治性手术治疗。患者术后无病生存期（DFS）达到29个月。再次复查时肝右叶肿物及肝门区肿块，为尽量保留正常肝组织，肝门部肿块给予切除，肝右叶予以消融处理。肝癌术后复发转移影响患者5年生存，仍是困扰临床的主要问题。本例患者二次手术后为降低复发转移风险联合索拉非尼，无进展生存（PFS）约10个月。
2018年12月复查肝脏多发大小不等结节，考虑病情进展。NCCN指南[2]及CSCO指南[3]均以Ⅰ类推荐索拉非尼进展后二线换用瑞戈非尼。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可以作用于RAF、KIT、RET、PDGFR、VEGFR1、TIE2和CSF1R等信号通路[4]，通过抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移及抗免疫逃逸多维度治疗肿瘤。RESORCE研究[5]奠定了瑞戈非尼在肝癌治疗中的二线地位。这是一项国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验，研究入组573例肝癌患者，均能耐受索拉非尼治疗且在索拉非尼治疗后进展，肝功能Child-Pugh A级。患者按2∶1比例随机接受瑞戈非尼或安慰剂治疗。研究的主要终点总生存（OS）在瑞戈非尼组为10.6个月，较对照组延长2.8个月，死亡风险显著降低37%。后续探索性分析显示[6]，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼全程治疗模式患者中位OS长达26.0个月，而对照组仅为19.2个月。2017年4月美国食品药品监督管理局（FDA）批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。继之，2017年12月，前国家食品药品监督管理局（CFDA）也批准了该适应证，使瑞戈非尼成为中国最早获批也是迄今唯一纳入医保的肝癌二线治疗药物。
当然在该病例的治疗中TACE也发挥了重要作用，TACE局部减轻瘤体负荷，靶向药物控制全身，减少复发及转移风险，双剑合璧，为肝癌患者带来更大生存获益。本例患者更换瑞戈非尼后疾病得到有效控制，部分病灶增大联合TACE局部解决，没有出现远处转移，截止最后一次随访PFS已经16个月，耐受性良好，目前仍在持续获益。综合而言，该术后复发病例一线使用索拉非尼序贯二线瑞戈非尼联合TACE，体现了肝细胞癌全程管理与综合治疗策略为患者带来的显著生存获益。
［1］原发性肝癌诊疗规范（2011年版）.
［2］肝胆肿瘤NCCN指南（2020.V3）.
［3］中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南（2018.V1）
［4］Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer, 2011;129(1):245-55.
［5］Bruix, Jordi, Qin, Shukui, Merle, Philippe, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 389(10064):56-66.
［6］Finn RS, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol 2018;69(2):353-358.
